摘要肿瘤诊疗（Theranostics）是一种将治疗（Therapy）和诊断成像（Diagnostic imaging）相结合的综合治疗策略。其中具有良好的抗肿瘤活性和生物成像性能的金属配合物成为开发新型肿瘤诊疗剂的研究热点。本论文设计、合成系列具有诊疗效应的钌（II）配合物，研究其生物成像和抗肿瘤机制。具体研究成果如下：
1、合成和表征了系列含双苯并咪唑吡啶和多吡啶的混配钌配合物。结果表明，配合物的亲油性影响着其细胞吸收的量。体外抗肿瘤活性研究表明，该类配合物的抗肿瘤活性与其在细胞内产生ROS的水平相关，酚羟基的引入能有效增加细胞内ROS的产生。在所合成的配合物中，含邻位羟基的配合物4具有良好的亲油性促进了细胞吸收。同时，在系列细胞株中活性研究，和临床应用的顺铂比较，钌配合物4对肿瘤细胞展现更好的选择性。钌配合物4通过转铁蛋白受体介导的胞吞进入细胞后，由溶酶体转位到线粒体，以线粒体为靶点实现抗肿瘤功效。钌配合物4通过调节Bcl-2家族蛋白的表达水平，导致线粒体功能紊乱并产生过量的活性氧，从而激活下游相关的信号通路，如p53和MAPKs通路等。我们认为这类钌配合物能靶向线粒体诱导肿瘤细胞凋亡，而非传统认为金属配合物通过与DNA结合的机制。
2、结果发现，含硒的钌（II）配合物比多吡啶钌（II）配合物具有更强的抗肿瘤活性。利用靶向性的药物运输系统，提高含硒钌配合物对肿瘤的选择性。通过共价连接生物素的靶向基团，使配合物通过生物素受体的胞吞进入细胞，并能特异性的靶向线粒体，导致线粒体功能紊乱，从而产生过量的ROS。在体内动物实验中，我们发现靶向性的含硒钌（II）配合物Ru-BSe能选择性的累积在肿瘤组织中，实现了在肿瘤组织内的诊疗效应。通过对比小鼠的体重和血液生化指标，表明了靶向性的Ru-BSe能有效的降低药物的毒性。这为开发新型的低毒高效、机制明确的肿瘤诊断剂提供了科学依据。
3、合成了苯并咪唑类和芳烃类的共4个钌配合物，研究与中心原子配位的氯原子水解作用在配合物抗肿瘤机制的效应。利用UV-Vis光谱和ESI-MS研究配合物水解后与GSH分子的相互作用。结果发现，含氯的钌配合物水解后，中心原子空余的位置可以与GSH配位生成加合物。同时，水解可使含硒的配体离去，提高了药物的活性。体外抗肿瘤活性研究表明，配合物和GSH分子作用，能破坏MCF-7细胞的氧化还原平衡，通过产生过量的ROS抑制肿瘤细胞的增殖。
综上所述，在本论文工作中，共合成了12个钌配合物，发现硒元素的引入能提高配合物的抗肿瘤活性。所合成的钌（II）配合物通过靶向线粒体或谷胱甘肽，上调肿瘤细胞内的ROS水平，从而抑制肿瘤细胞增殖。在第三章工作中，所合成的肿瘤靶向性的含硒钌（II）配合物，能有效地在裸鼠体内实现对肿瘤的成像和治疗，这为提供合成新型肿瘤诊断剂的开发提供了科学依据和新的策略。
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